การพัฒนานาโนบอดีที่จำเพาะกับ Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ในการรักษาโรคมะเร็ง

สำหรับการรักษาและวินิจฉัยมะเร็ง antibodies นั้นถูกนำมาทดลองและใช้เป็นยารักษาโรคมะเร็งอันดับแรกๆ ในขณะเดียวกันชิ้นส่วนของ antibody ที่มีชื่อว่า nanobodies ซึ่งได้มาจากบริเวณ heavy chain only antibodies ของอูฐหนอกเดียว ก็กำลังเป็นที่ยอมรับในการนำมาใช้เป็นเครื่องมือในการวินิจฉัย เป็นตัวบล็อคและ targeted drug delivery ไปยัง antigen receptors ของเซลล์มะเร็ง ด้วยขนาดที่เล็กเพียง ~15 kDa ความคงทน ความง่ายในการผลิตและปรับเปลี่ยนรูปแบบให้หลากหลาย มีวงจรครึ่งชีวิตสั้น และสามารถแทรกซึมเนื้อเยื่อได้ดี ความสามารถในการจับและมีความจำเพาะกับ antigen สูง จึงเป็นเหตุผลว่าทำไม nanobodies ถึงเป็นสิ่งที่น่าให้ความสนใจในเวลานี้ (Verhaara et al., 2020)

Angiogenesis เป็นกระบวนการหนึ่งที่ควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่ ปกติแล้ว angiogenesis มีบทบาทสำคัญในสภาวะทางกายภาพ เช่น การเกิดเอ็มบริโอ (embryogenesis) แต่ในสภาวะของร่างกายเมื่อเกิดโรค กลับกลายเป็นว่ากระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่นั้นส่งผลสำคัญให้เกิดการเติบโต การลุกล้ำ และแพร่กระจายของมะเร็ง (Lomedasht et al., 2015) Vascular epithelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) เป็นส่วนหนึ่งของ receptorsในตระกูล human VEGFR family ซึ่งจะพบอยู่บนเซลล์เยื่อบุภายในหลอดเลือด (vascular endothelial cells) และ VEGF คือลิแกนด์ของ VEGFR ที่หลั่งออกมาจากเซลล์จำพวก macrophages และเซลล์เนื้องอก ด้วยเหตุนี้วิธีในการส่งสัญญาณของ VEGF จึงเกี่ยวข้องกับ การเพิ่มจำนวนของเซลล์ (Proliferation), การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการแพร่กระจายของเนื้องอก (metastasis) (Olsson, 2006; Holmes, 2007) สิ่งนี้จึงทำให้ VEGF และ VEGFR2 เป็นเป้าหมายที่น่าดึงดูดสำหรับการรักษาด้วย nanobody เพื่อป้องกันการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่จะส่งออกซิเจนและสารอาหารไปเลี้ยงเนื้องอก (Verhaara et al, 2020)

ในตลอดหลายปีที่ผ่านมาได้มีการพัฒนา monoclonal antibodies (mAbs) ที่ยับยั้ง VEGF-A เป็นยาชีววัตถุเพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง   Bevacizumab (Avastin, Genentech) เป็น recombinant anti-VEGF ที่สามารถจับและยับยั้งการทำงานของ isoforms ทั้งหมดของ human VEGF-A ได้ ดังนั้น bevacizumab จึงยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่และจำกัดการเติบโตของเนื้องอกได้ Bevacizumab ได้รับการอนุมัติจาก Food and Drug Administration (FDA) ในปี 2004 สำหรับการใช้ในการรักษาการแพร่กระจายของเนื้องอกโรคมะเร็งลำไส้ อย่างไรก็ตามในบางกรณีพบว่าเกิดผลข้างเคียงเป็น อาการเลือดออก หลอดเลือดดำอักเสบ และหลอดเลือดอุดตัน จนทำให้เกิดการหยุดรับการรักษา  ยา Ranibizumab (Lucentis; Genentech) เป็นชิ้นส่วนจาก antibody ที่ถูกพัฒนามาจาก bevacizumab ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2006 สำหรับการรักษาโรคศูนย์กลางจอตาเสื่อม (Age-related Macular Degeneration (AMD)) มีประสิทธิภาพดีกว่า bevacizumab แต่ก็มีราคาที่แพงกว่าด้วยเช่นเดียวกัน  ดังนั้น bevacizumab จึงยังคงถูกนำมาใช้ในการรักษา AMD อยู่ อย่างไรก็ตามถึงแม้ว่า mAbs จะมีข้อดีเรื่องความจำเพาะต่อเป้าหมาย แต่ก็ยังมีเรื่องที่ต้องกังวล เช่น ในการกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ความไม่สามารถเข้าถึงบริเวณที่ขัดขวางก้อนเนื้องอก (solid tumors) กระบวนการผลิตที่ปริมาณมากขึ้น และขนาดที่ใหญ่ของ mAbs  (Lomedasht et al., 2015)

ด้วยเหตุนี้การยับยั้ง VEGF ด้วย nanobody จึงเป็นเป้าหมายที่น่าสนใจสำหรับงานวิจัยนี้ เพื่อที่จะป้องกันการสร้างหลอดเลือดใหม่และลดการแพร่กระจายของเนื้องอกในโรคมะเร็ง ที่มีคุณสมบัติในการทำงานเหมือนแอนติบอดี แต่สามารถผลิตด้วยระบบ E. coli ที่มีราคาถูกและมีความซับซ้อนต่ำกว่าแอนติบอดี ทั้งนี้เพื่อให้ได้ตัวยาชีววัตถุที่พัฒนานั้นสามารถเข้าถึงกลุ่มผู้ป่วยได้อย่างทั่วถึง และ มีราคาที่ถูกกว่า ทางผู้วิจัยคาดหวังว่าจะสามารถคัดเลือก nanobody ที่มีประสิทธิภาพสูงในการจับกับ VEGF ได้ดีที่สุด และ นำไปสู่การสร้างชีววัตถุใหม่เพื่อประยุกต์ใช้ในการมะเร็ง รวมถึงเพื่อเป็นการสร้างชีววัตถุที่สามารถผลักดันเข้าสู่บัญชีนวัตกรรมของประเทศไทยทำให้สามารถผลิต และ จัดจำหน่ายตัวยาได้เองเพื่อเป็นการลดภาระค่าใช้จ่ายของประเทศอีกด้วย