แบบจำลองทางคณิตศาสตร์ของเซลล์มะเร็งเต้านมที่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในระหว่างรอบเดือน

มะเร็งเต้านมเป็นหนึ่งในชนิดมะเร็งที่พบได้มากที่สุดในผู้หญิง โดยในปีค.ศ. 2020 มีรายงานผู้ป่วยมะเร็งเต้านมรายใหม่ทั่วโลกจำนวน 2.3 ล้านราย และมีผู้เสียชีวิตสูงถึง 685,000 คนทั่วโลก (องค์การอนามัยโลก, www.who.int) ในส่วนของประเทศไทย กรมการแพทย์ได้รายงานไว้ว่า ในปีพ.ศ. 2563 ประเทศไทยมีผู้ป่วยมะเร็งเต้านมรายใหม่กว่า 18,000 คน และมีผู้เสียชีวิตกว่า 4,800 คน และมีแนวโน้มว่าจะมีผู้ป่วยรายใหม่เพิ่มขึ้นต่อเนื่องทุกปี

โรคมะเร็งเต้านมได้รับการยอมรับจากการศึกษาที่ผ่านมาว่า สภาวะของฮอร์โมนในร่างกายเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อความสามารถในการเจริญเติบโตและลุกลามของเซลล์มะเร็ง ฮอร์โมนสำคัญสองชนิดที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์เต้านม (mammary epithelial cells) ได้แก่ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ซึ่งฮอร์โมนทั้งสองชนิดมีปริมาณในกระแสเลือดที่เปลี่ยนแปลงขึ้น-ลงตามวงรอบของรอบเดือน โดยโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจนจะมีปริมาณที่สูง ในระยะ luteal phase ซึ่งเป็นช่วงที่เซลล์ mammary epithelial cells มีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ในส่วนของระยะ follicular phase ซึ่งเป็นช่วงที่จำนวน mammary epithelial cells ลดลง และโครงสร้างต่าง ๆ ของเนื่อเยื่อเต้านมเสื่อมถอยลงและเข้าสู่สภาวะปกติ เป็นระยะที่มีฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนลดต่ำลง ในขณะที่ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพิ่มขึ้นสูงสุด

โดยในการควบคุมในระดับเซลล์ ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์โดยการจับกับ progesterone receptors (PRs) ซึ่งทำหน้าที่ในการควบคุมการทำงานของโปรตีนเป้าหมายหลายชนิดในหลาย pathways อาทิเช่น กระตุ้นการทำงานของ cyclin D ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญในการขับเคลื่อนเซลล์เข้าสู่วัฏจักรของการแบ่งเซลล์ (cell cycle) ส่วนการทำงานของฮอร์โมนเอสโตรเจนมีความซับซ้อนมากกว่า ฮอร์โมนเอสโตรเจนกระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์โดยการจับกับโปรตีน estrogen receptors (ERs) เพื่อทำหน้าที่ในการกระตุ้นการทำงานของโปรตีนภายในเซลล์อื่น ๆ ซึ่งโปรตีนเป้าหมายชนิดหนึ่งก็คือ โปรเจสเตอโรน นั่นเอง นอกจากนี้การศึกษาหลายฉบับพบว่า เอสโตรเจนยังสามารถกระตุ้นให้เกิด apoptosis ได้เช่นเดียวกัน

งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า ผู้หญิงที่มีรอบเดือนเร็วกว่าปกติ และผู้หญิงที่หมดรอบเดือนช้ากว่าปกติ มีความเสี่ยงจะเป็นมะเร็งเต้านมมากกว่าปกติ ส่วนการทดลองในหนูให้ผลการศึกษาสอดคล้องกันว่า จำนวนรอบของ luteal phase (ซึ่งเป็นระยะที่ mammary epithelial cells มีการเจริญเติบและแบ่งตัวเป็นอย่างมาก) เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม

ดังนั้น งานวิจัยชิ้นนี้ตั้งอยู่บนข้อสมมุติฐานว่า ผลของการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจนในแต่ละรอบเดือนของผู้หญิงส่งผลต่อการควบคุมการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งเต้านม โดยผลดังกล่าวเป็นผลที่สะสมตลอดช่วงอายุของคนแต่ละคน (life-time risk)

งานวิจัยชิ้นนี้จะใช้สมการเชิงอนุพันธ์แบบไม่เชิงเส้น (nonlinear ordinary differential equations) เพื่ออธิบายกลไกการตอบสนองของยีน-โปรตีนภายในเซลล์ mammary epithelium ต่อระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยระดับของฮอร์โมนดังกล่าวอยู่ในสภาวะที่มีการเปลี่ยนแปลงขึ้น-ลงตามรอบของรอบเดือนในผู้หญิง โดยมี pathways ที่จะอยู่ในแบบจำลองได้แก่ cell cycle pathway (มีโปรตีนอาทิเช่น cyclin D, cyclin E, Rb, E2F, p21, p27) apoptosis pathway (มีโปรตีนอาทิเช่น IAP, caspase 3, caspase 9) hormone receptor pathway และ downstream pathways (มีโปรตีนอาทิเช่น progesterone receptor, estrogen receptor, RANKL, NF-κB, AKT)

ชุดสมการที่สร้างขึ้น เมื่อทำการแก้สมการด้วยวิธีการ Euler’s numerical integration method จะทำให้ได้โปรไฟล์การทำงานของยีน-โปรตีนต่าง ๆ ภายในเซลล์ ที่ตอบสนองต่อสภาวะฮอร์โมนในแต่ละรอบเดือน โปรไฟล์ของการทำงานของยีน-โปรตีนจะถูกนำมาใช้กำหนดการตอบสนองของเซลล์ ยกตัวอย่างเช่น การทำงานของโปรตีน E2F และ cyclin E จะแสดงถึงการเข้าสู่วัฏจักรการแบ่งเซลล์ และการทำงานของ caspase 3 และ caspase 9 จะแสดงถึงการเกิด apoptosis ของเซลล์ หลังจากนั้นแบบจำลองจะใช้ข้อมูลโปรไฟล์ดังกล่าว เพื่อติดตามสถานะการแบ่งเซลล์ และการตายของเซลล์ เพื่อคำนวณหาจำนวนประชากรเซลล์ที่เปลี่ยนไปในแต่ละรอบเดือน ตลอดช่วงชีวิตของผู้หญิง

แบบจำลองดังกล่าวเมื่อได้รับการพัฒนาให้ได้ผลการจำลองสอดคล้องกับผลจากการทดลองแล้ว จะถูกนำไปใช้จำลองสภาวะการณ์แบบต่าง ๆ อาทิเช่น การจำลองเซลล์ที่มีความผิดปกติ เช่น เซลล์ที่มีการทำงานของ estrogen receptor มากกว่าปกติ (ได้แก่ เซลล์มะเร็งเต้านมชนิด MCF-7) หรือ เซลล์ที่ไม่มีการทำงานของทั้ง estrogen และ progesterone receptors (ได้แก่ เซลล์มะเร็งเต้านมชนิด BT-549) นอกจากนี้แบบจำลองยังสามารถจำลองสภาวะที่จำนวนวันในรอบเดือนมีความหลากหลายในแต่ละบุคคลตั้งแต่ 22-36 วัน รวมทั้งปริมาณของฮอร์โมนที่บางคนอาจจะมีค่ามากกว่า หรือน้อยกว่าปกติ

ผลการจำลองจะทำให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างสภาวะของฮอร์โมนและชนิดของเซลล์ที่มีผลต่อการเจริญเติบโตและลุกลามของเซลล์ เพื่อใช้ประเมินความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมตลอดช่วงชีวิต (lifetime risk) โดยผลการศึกษาจะเกิดเป็นองค์ความรู้ที่สามารถเผยแพร่ในรูปแบบของบทความวิชาการในวารสารนานาชาติจำนวนอย่างน้อย 1 ฉบับ