Identification of acetylcholinesterase inhibitors for neurodegenerative diseases from Thai herbs using AI screening and molecular modeling

โรคเสื่อมของระบบประสาทคือโรคที่เกิดจากการเสื่อมสภาพของการทำงานหรือการตายของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์ ซึ่งมีอยู่หลายโรคด้วยกัน เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน และโรคฮันติงตัน โดยโรคอัลไซเมอร์ เป็นโรคที่พบได้มากที่สุด มีจำนวนผู้ป่วยทั่วโลกอยู่ที่ประมาณ 50 ล้านคน ในประเทศไทยพบผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์มากกว่า 6 แสนคน และมีแนวโน้มที่จะมีผู้ป่วยรายใหม่มากขึ้นเรื่อย ๆ โดยมีการประมาณการณ์ว่าจะมีผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ในประเทศราว 1.1 ล้านคนภายในปี 2572

ปัจจุบันยาที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในการบรรเทาอาการโรคอัลไซเมอร์มีอยู่ 4 ชนิด ได้แก่ Donepezil, Galantamine, Rivastigmine, และ Memantine โดย 3 ใน 4 ของยาดังกล่าวมีฤทธิ์ในการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ acetylcholinesterase (AChE)  ซึ่งเป็นโปรตีนเป้าหมายสำคัญที่เชื่อว่าก่อให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ อย่างไรก็ตามยาทั้ง 4 ชนิดมีผลเพียงเพื่อบรรเทาอาการของโรคเท่านั้น ไม่ได้มีฤทธิ์ในการรักษาโรค และมักก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อผู้ป่วย ได้แก่ อาการปวดหัว วิงเวียน คลื่นไส้ อาเจียน นอกจากนี้ยาทั้ง 4 ชนิดเป็นยาที่ต้องนำเข้าจากต่างประเทศทั้งสิ้นเพื่อใช้บรรเทาอาการโรคอัลไซเมอร์สำหรับผู้ป่วยคนไทย โดยค่ายาสำหรับผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ในไทยอยู่ที่ประมาณ 4,100-5,300 บาทต่อคนต่อเดือน     

การใช้สมุนไพรหรือสารสกัดจากสมุนไพรเพื่อป้องกัน บรรเทาอาการ หรือรักษาโรค กำลังได้รับความนิยมเป็นอย่างมากในระดับโลกและในประเทศไทย โดยในประเทศไทย มีสายพันธุ์พืชหลากหลายสามารถใช้เป็นแหล่งของสารออกฤทธิ์จากสมุนไพรได้ โดยข้อดีของยาสมุนไพรคือโดยมากแล้วความเป็นพิษจะต่ำกว่ายาแผนปัจจุบันที่เป็นสารเคมีสังเคราะห์ และการใช้สมุนไพรเพื่อการรักษาโรคจะช่วยเพิ่มมูลค่าทางเศรษฐกิจของพืชสมุนไพรในประเทศไทย สามารถทดแทนการนำเข้ายาราคาแพงจากต่างประเทศได้ สำหรับโรคอัลไซเมอร์หรือโรคเสื่อมของระบบประสาทอื่น ๆ มีงานวิจัยจำนวนมากแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการใช้สมุนไพรหรือสารสกัดจากสมุนไพรในการยับยั้งหรือบรรเทาอาการของโรคกลุ่มดังกล่าว ยกตัวอย่างเช่น Huperzine A ซึ่งเป็นสารประกอบจากสมุนไพรจีน Huperzia serrata มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ acetylcholinesterase (AChE)  โดย Huperzine A หรือ HupA ได้รับการศึกษาจนได้รับอนุมัติให้ใช้เพื่อบรรเทาอาการของโรคอัลไซเมอร์ในประเทศจีน หรือกลุ่มสาร Bacosides ที่พบในหญ้าพรมมิ (Bacopa monnieri) ที่มีต้นกำเนินจากประเทศอินเดีย ก็มีงานวิจัยสนับสนุนว่ามีผลป้องกันอาการโรคเสื่อมของระบบประสาทได้

ในประเทศไทย มีสมุนไพรไทยหลายชนิดที่เชื่อว่ามีฤทธิ์ในการบำรุงสมอง ลดอาการความเสื่อมของระบบประสาท อาทิเช่น กระทงลาย ขมิ้นชัน บัวบก อัญชัญ สมอไทย อย่างไรก็ตาม ข้อจำกัดสำคัญของการนำสมุนไพรไทยมาใช้รักษาหรือบรรเทาอาการของโรค คือ การขาดข้อมูลสนับสนุนเชิงลึกจากงานวิจัย เช่น การไม่มีข้อมูลของสารออกฤทธิ์ว่าเป็นสารอะไร หรือการขาดข้อมูลกลไกการทำงานของสารออกฤทธิ์ว่ายับยั้งหรือส่งเสริมการทำงานของโปรตีนเป้าหมายตัวใด นอกจากนี้ยังมีสมุนไพรไทยอีกจำนวนมากที่ยังไม่ได้รับการศึกษาความเป็นไปได้ในการนำมาใช้เป็นแหล่งของสารออกฤทธิ์ที่ยับยั้งหรือบรรเทาอาการของโรคเสื่อมของระบบประสาท การทำวิจัยเพื่อศึกษาสมุนไพรเหล่านี้ใช้ระยะเวลาที่นาน และมีค่าใช้จ่ายในห้องปฏิบัติการที่สูง

แนวทางหนึ่งในการลดระยะเวลาในการวิจัยและค่าใช้จ่ายในการทดลองในการค้นหาสารออกฤทธิ์ตัวใหม่ คือ การใช้เครื่องมือทางคอมพิวเตอร์เข้ามาช่วยคัดเลือกสารประกอบที่มีศักยภาพในการยับยั้งโปรตีนเป้าหมายจากข้อมูลสารประกอบจำนวนมากในฐานข้อมูล โดยใช้เวลาในการคัดกรองที่สั้น ก่อนที่จะเลือกเฉพาะสารประกอบที่มีศักยภาพสูง ไปทดสอบฤทธิ์ของสารในห้องปฏิบัติการต่อไป ขั้นตอนดังกล่าวช่วยลดระยะเวลาในการทำวิจัย ลดค่าใช้จ่ายได้อย่างมหาศาล รวมทั้งเป็นการเพิ่มโอกาสความสำเร็จในการค้นหาสารออกฤทธิ์ตัวใหม่

ในโครงการวิจัยนี้ กลุ่มผู้วิจัยเสนอกระบวนการทางการคำนวณในคอมพิวเตอร์ เพื่อค้นหาสารประกอบจากสมุนไพรไทยที่มีศักยภาพสูงในการยับยั้งการทำงานของ AChE ในระยะเวลาอันสั้นโดยการใช้แบบจำลองการเรียนรู้ของเครื่อง (machine learning) ควบคู่กับการใช้แบบจำลองโครงสร้างโมเลกุล (molecular docking และ molecular dynamics) โดยคณะผู้วิจัยจะพัฒนาแบบจำลองการเรียนรู้ของเครื่องชนิดที่เรียกว่า Graph convolutional neural network ซึ่งอาศัยข้อมูลโครงสร้างทางเคมีของสารประกอบเป็นข้อมูลขาเข้าเพื่อคัดกรองหาสารประกอบที่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการทำงานของ AChE จากฐานข้อมูลสมุนไพรไทยและจากฐานข้อมูลอื่นๆ ที่มีจำนวนสารประกอบจำนวนมาก สารประกอบที่ได้ค่าประสิทธิภาพในการยับยั้งโปรตีนเป้าหมายสูงสุด 10 อันดับแรก จะถูกเลือกไปศึกษาต่อด้วยเทคนิค molecular docking ซึ่งจะเป็นการศึกษาอันตรกริยาระหว่างโครงสร้างสามมิติของโปรตีนและสารประกอบ โดยโปรแกรมจะทำการสุ่มตำแหน่งและรูปแบบการวางตัวของโมเลกุลสารประกอบบนโครงสร้างโปรตีนเป้าหมายแล้วทำการประมาณค่าพลังงานในการจับกัน แล้วคัดเลือกรูปแบบที่มีการจับกันด้วยพลังงานที่มากที่สุด สารประกอบที่ให้ค่าพลังงานในการจับโปรตีนสูง 2-3 อันดับแรกจะถูกนำไปจำลองต่อด้วยเทคนิค molecular dynamics เพื่อให้ได้ข้อมูลเชิงลึกของกลไกการทำงานของสารประกอบในการยับยั้งโปรตีนเป้าหมาย สารประกอบที่ได้รับการยืนยันความสามารถในการจับกับโปรตีนเป้าหมายที่ตำแหน่ง binding site และ/หรือ catalytic site จะถูกนำไปทดสอบฤทธิ์ในห้องปฏิบัติการเพื่อยืนยันความถูกต้องในขั้นตอนสุดท้าย

ประโยชน์ที่จะได้รับจากงานวิจัยชิ้นนี้คือ รายชื่อสารออกฤทธิ์จากสมุนไพรไทยและรายชื่อของสมุนไพรไทยที่มีศักยภาพในการบรรเทาอาการของความเสื่อมของระบบประสาท โดยผู้สนใจสามารถนำองค์ความรู้นี้ไปพัฒนาต่อยอดเป็นอาหารเสริมหรือยาชนิดใหม่ต่อไปได้ ในส่วนของคณะผู้วิจัย มีแผนที่จะนำสารออกฤทธิ์ที่ได้จากงานชิ้นนี้ไปพัฒนาต่อยอดโดยการผสมสารออกฤทธิ์ที่มีประสิทธิภาพจากพืชสมุนไพรหลาย ๆ ชนิดเข้าด้วยกัน เพื่อทำการจดสิทธิบัตรเป็นสูตรอาหารเสริม สูตร nootropic หรือสูตรยา โดยมีตัวอย่างแนวทางการยื่นขอจดสิทธิบัตรในลักษณะเดียวกันคือ https://patents.google.com/patent/US20180021326A1/en ซึ่งเป็นการยื่นขอจดสิทธิบัตรในการพัฒนาสูตร neurogenesis formula ที่เป็นการผสมสารสกัดหรือสารประกอบจากเห็ดลิงลม และเห็ดขี้ควายเข้าด้วยกัน

นอกจากนี้ กระบวนการขั้นตอนงานวิจัยที่ถูกพัฒนาขึ้นจากโครงการนี้ สามารถเป็นต้นแบบในการพัฒนากระบวนการคัดเลือกสารออกฤทธิ์ต่อโปรตีนเป้าหมายตัวอื่น ๆ จากสารที่มีอยู่จำนวนมาก ในเวลาอันรวดเร็ว คณะผู้วิจัยมีแผนที่จะให้บริการการคัดกรองสารประกอบที่มีฤทธิ์ด้วยระบบปัญญาประดิษฐ์ในรูปแบบสตาร์ทอัพในอนาคต โดยในปัจจุบันบริษัทสตาร์ทอัพทั่วโลกที่มีการนำปัญญาประดิษฐ์ เข้ามาประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรมอาหารและยา เช่น การหาประโยชน์ในการรักษาโรคใหม่จากยาตัวเดิมหรือการค้นหาสารประกอบตัวใหม่ที่มีศักยภาพในการรักษาโรค ซึ่งมีอยู่ประมาณ 50 บริษัท เช่น Exscientia, Insilico Medicine, BenevolentAI ในจำนวนนี้มีเพียง 3 บริษัทที่ระบุว่ามีการค้นหายาสำหรับโรคความเสื่อมของระบบประสาท ส่วนในประเทศไทยยังไม่พบว่ามีบริษัทสตาร์ทอัพทางด้านนี้ แนวทางของกลุ่มผู้วิจัยจะช่วยเร่งกระบวนการวิจัยในการค้นหาสารประกอบจากสมุนไพรไทยที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพตามที่ต้องการ เป็นการส่งเสริมการนำสมุนไพรไทยมาใช้ประโยชน์ ช่วยส่งเสริมการปลูก การแปรรูป และการสกัดสารออกฤทธิ์จากสมุนไพรไทยเพื่อใช้เป็นอาหารเสริม หรือยาสมุนไพร